戚郜飞* 金爱民 杨文彬 刘乐鹏 徐士伟 (江苏豪森药业集团有限公司,江苏连云港222000)
摘要:文章从物料性质、反应平衡、后处理操作和三废处理等方面对原料药工业化工艺进行了安全评估,并依据评估风险给出了相应防范建议。旨在提升从业人员安全意识,提高生产安全性,保障人员生命安全,最大限度降低财产损失。有效引导工艺研发者在工艺开发前期规避安全风险,开发更适合工业化生产的绿色环保工艺。
关键词:工业化工艺;安全评估;绿色环保
0 引言化学原料药是我国医药产业的一个重要组成部分,由于化学原料药通常涉及到危险化学品,其使用安全与化学反应、设备管道设计、人员安全意识与规范操作等均存在很大关联,国内有关此方面文献多从企业安全管理制度、人员安全意识、设备保养等方面进行相对宽泛的叙述
[1-3],企业可操作性有限。事实上,工艺安全才是生产的基础和前提,良好的工艺设计才能够有效防止生产过程出现安全事故
[4-7],目前国内制药企业从工业化工艺本身进行安全风险评估还不多,但随着安全和环保监管力度加大以及原料药市场扩大,企业已初步加大了对工业化工艺的安全风险评估。本文提供了目前生产工艺工业化安全评估的现实做法,以便提升从业人员的安全意识、提高生产安全性、保障人员生命安全,最大限度降低财产损失,同时也能够有效引导工艺研发者在工艺开发前期应规避的安全风险,开发更适合工业化生产的绿色环保工艺。
1 物料性质分析物料性质了解越透彻,工艺安全风险评估及控制措施才越有针对性,操作工人的培训才能更落地。一般固体物料应关注易燃性、易制爆性、强氧化还原性、强腐蚀性、遇湿自燃性、高毒剧毒等性质。溶剂及试剂除关注上述描述的性质外,还应关注“三点两限”,即闪点、沸点、熔点(或凝固点)以及与空气混合的爆炸上下限。特殊物料还应关注其存储条件、可能发生的失控反应及其安全防范措施,而对某些特定化合物必要时还应做化工反应筛选测试
[8-10]。
高能化合物。乙炔基化合物、金属乙炔化合物、偶氮化合物、重氮化合物、亚硝基化合物、次氯酸盐、硝基化合物、过氧化物、亚硝烷烃、羟胺盐、氯酸盐、高氯酸化合物等都是高能分子结构的化合物
[10]。上述部分官能团因具有很好的活性或中间转化效果,在原料药生产中日常遇到。此类化合物的危害测试往往需要委外且周期相对较长,企业往往采用经验放大和加强防护规避可能产生的安全风险。对此类化合物的使用,建议最好至少进行DSC/DTA测试以确认起始放热温度,为后续放大和必要的安全防范提供数据支撑。
过氧化物。过氧化物因过氧键不稳定导致其具有典型的分解爆炸性和易燃性,但此类反应在某些原料药生产中无法完全避免。因此应关注过氧化物使用过程中的风险评估(比如应规避过热、高浓度浓缩、振动等生产操作),必要的后处理淬灭是比较现实做法。工艺中涉及的酚类、醚类(比如四氢呋喃、异丙醚等)、异丙醇等物质在浓度过高(比如浓缩)易氧化成过氧化物,操作不当会导致爆炸,此类试剂规定短效期或在使用前进行过氧化物检测是规避风险的现实做法。
物料静电性。静电对生产设备和生产工艺具有很大的危险性和危害性,相关文献
[11-12]提出了在工程设计以及环境控制方面的防静电技术,比如静电接地、增加环境湿度、人体带电防范等实用措施,但没有涉及防范物料静电。生产工艺开发前期应关注此方面的性质,因工艺不同,相关物料的静电放电时间不同。现有研究数据表明正庚烷优于正己烷、水优于甲醇的静电放电时间
[13]。
溶剂选择。选择适当的溶剂不但可减少三废、降低安全风险,更能提升产品品质。工艺溶剂应尽可能选择三类溶剂,避免使用二类溶剂,杜绝使用一类溶剂,比如可用乙醇替代甲醇、甲苯替代苯等。从生产安全角度考虑,尽量避免使用易燃易爆、高毒溶剂,比如可用正庚烷替代正己烷、甲基叔丁基醚替代异丙醚等。从三废处理角度考虑,尽量选择低毒易于处理的溶剂,比如N-甲基吡咯烷酮替代六甲基二磷酰三胺、1,2-丙二醇替代乙二醇等。总之,工业化生产工艺中的溶剂选择应遵循安全低毒、易于放大、便于处理的原则。
试剂选择。理想的试剂不但能够高产率生产高质量产品,并且能够使后处理和分离操作最简化,极大程度降低工业化生产安全风险。工艺开发者应在工艺开发前期尽量规避一些高腐蚀、选择性毒素代谢、强亲电性、高活性试剂的使用。比如,规避强腐蚀性酰氯的使用、规避代谢毒素氰化物的使用、规避可与蛋白和遗传物质发生强共价修饰亲电试剂的使用等。再比如,采用正己基锂或正辛基锂替代正丁基锂就相对安全得多,因正己基锂或正辛基锂不易着火且可以在室温下存储
[13]。
2 反应平衡分析反应过程是放大生产中极易引发安全事故的环节,因此,生产前必要的反应平衡安全评估尤其重要。挑战必要的反应失控和同原理设备的逐级放大是两种现实有效做法,而此两种做法的前提均基于反应平衡分析。下面举例说明基于反应平衡分析的重要性:南方某厂在生产2,4-二硝基氟苯减压蒸馏过程后放空时发生爆炸,该步反应过程可简化如图1所示,从图1简化反应式似乎看不出太多安全隐患,但若从反应平衡分析看,该步至少存在如下风险:(1)硝基类化合物风险:硝基类物质本身就不稳定,其使用前应有合适的存储条件,使用时应有相应的防范措施;(2)反应的复杂性:看似反应中氟原子取代了氯原子,实则反应中可能物料中水分与氯苯或产物氟苯的水解反应。DMSO中可能残留的二甲硫醚与氯苯或氟苯反应以及相应产物的氧化反应;(3)副产物的高风险性,比如副产物相应苯酚生成的过氧化物,相应的反应如图2所示。该事件回溯分析时,其爆炸原因应主要发生了如图2的系列失控反应,即反应釜产物中残留一定量的二硝基酚(化合物1),放空时高温氧化成过氧化物(化合物2),而过氧化物高温下分解导致反应失控爆炸。
图1 2,4-二硝基氟苯生产工艺
图2 体系中发生的水解和氧化反应
3 后处理操作分析后处理操作是指反应完成后至产品分离前所有操作的总称。反应后处理操作主要包括淬灭、吸附、离心、浓缩、酸碱中和、萃取以及重结晶或柱层析纯化等。后处理操作的风险分析应基于反应平衡分析进行,比如上述实例中的反应平衡分析,若反应前控制物料水分并通过挑战试验找出可接受的水分标准便可有效控制二硝基酚产生。即便物料中有少量水分,但若破空时采取氮气替代空气也能有效杜绝二硝基酚的后续氧化。亦或改进工艺,在2,4-二硝基氟苯后处理中加入碱液洗涤去除二硝基酚也能有效控制风险。再比如氧化反应或还原反应的后处理,应全面分析可能发生的所有氧化还原副产物,淬灭和降温是必须采取的后处理操作。另外,浓缩后处理应评估浓缩时间、温度、浓度在浓缩终点可能带来的潜在风险,尤其应避免过氧化物的浓缩处理。而高速离心操作可能产生静电,不能吝啬惰性气体的使用,应在任何有机化学品离心时加入氮气防护,以避免不必要的安全风险。在酸碱中和应注意过程放热、产气以及气体性质和气量大小,安装必要的尾气吸收或采用必要的安全排放设施,有效降低安全风险。总之,后处理操作分析一是结合反应平衡分析进行,二是不要吝啬惰性气体使用,三是做好劳动防护,四是安装必要的缓冲吸收装置。
4 三废处理化工生产中间体或成品的同时,也产生了相应的废水、废气和废渣,这些物质是化学反应过程中生成的,均有不同程度的危害性。现阶段我国全面开始实行环保一票否决制,不管任何企业,只要环保不达标,就不允许生产营业
[14]。文献
[15-17]从传统和前沿研究报道了三废处理技术,本文从日常生产安全操作方面做以下简要阐述,生产产生的废水应经必要的灭活处理,不应含有过氧化物、易产生气体试剂(比如含有一定的碳酸盐类)。产生的废气应经过冷凝吸附处理排放。产生的废渣应避免致敏性物料、易燃易爆物料,必要的活性物料应进行回收或灭活处理后交由相关环保部门处理。除必要的三废处理技术外,三废的源头在于工业化工艺,研发工作者应从原材料出发,尽量选择能耗小无污染的原材料和工艺路线,最大限度的降低三废产生,实现绿色化生产。
5 结语本文从物料性质、反应平衡、后处理操作和三废处理等方面阐述了工艺安全评估的现实做法,以便提升从业人员安全意识、提高生产安全性、保障人员生命安全,最大限度降低财产损失。同时也能够有效引导工艺研发者在工艺开发前期应规避的安全风险,开发更适合工业化生产的绿色环保工艺。
参考文献:[1]王鸿皓.化工企业生产中的安全问题及管理举措[J].中国盐业,2019(13):51-53.
[2]林志强.化工企业生产中的安全问题及管理举措[J].
化工管理,2018(07):126.
[3]陈敏骏,赵琦齐.化工安全生产中存在的普遍问题及其对策[J].
化工设计通讯,2020,46(1):54-55.
[4]杨健.浅谈化工工艺和设备安全性评价[J].化工管理,2017(11):68.
[5]范连超.化工工艺的风险识别与安全评价[J].化工管理,2019(02):46-47.
[6]王朝阳.浅谈化工工艺设计中安全管理危险的识别及其控制[J].化工管理,2019(9):86-87.
[7]马世梅.简析化工工艺和设备安全性评价[J].化工管理,2020(14):64-65.
[8] Sanjeev R.Saraf, William J.Rogers, et al. Using screening test data to recognize reactive chemical hazards[J] .Journal of Hazardous Materials, 2003, 104(1): 255-267.
[9] Chunyang Wei, William J.Rogers, et al. Thermal decomposition hazard evaluation of hydroxylamine nitrate [J].Journal of Hazardous Materials, 2005, 130(1): 163-168.
[10]吴起,陈正南,叶正亚,等.基于筛选测试的化工反应危害评估探讨[J].中国安全生产科学技术,2009,5(1):146-149.
[11]李少非,王水成.化工生产设备的防静电技术[J].科学信息,2011(18):346-347.
[12]牛学峰.化工厂防静电技术及措施[J].
科技展望,2015(05):45.
[13]胡文浩,郜志农,等译.实用有机合成工艺研发手册[M].北京:科学出版社,2011:83-84.
[14]李俊豪.化工工程中的化工生产工艺解析[J].轻工科技,2014(1):48-49.
[15]沈林.化工三废处理技术及其发展趋势解析[J].化工管理,2019(15):122-123.
[16]张程.探讨化工三废处理及化工绿色环保发展方向[J].节能,2019(7):97-98.
[17]柳亚楠.化工三废处理及绿色环保发展对策研究[J].
节能与环保,2019(9):70-71.
作者简介:戚郜飞(1982-),男,汉族,安徽濉溪人,中级工程师,硕士,主要从事生产工艺工业化研究工作(通讯作者)。